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Qual a relação entre a microbiota e doenças como Alzheimer e depressão?

A comunidade microbiana do corpo pode influenciar o cérebro e o comportamento, talvez até desempenhando um papel na demência, no autismo e em outros distúrbios - Sean McSorley/The New York Times
A comunidade microbiana do corpo pode influenciar o cérebro e o comportamento, talvez até desempenhando um papel na demência, no autismo e em outros distúrbios Imagem: Sean McSorley/The New York Times

Carl Zimmer

Do New York Times

06/02/2019 11h04

Em 2014, John Cryan, professor da Universidade College Cork, na Irlanda, participou de uma reunião na Califórnia sobre o mal de Alzheimer. Ele não era especialista em demência, mas estudava o microbioma, os trilhões de micróbios dentro do corpo humano saudável.

Cryan e outros cientistas começavam a encontrar indícios de que esses micróbios poderiam influenciar o cérebro e o comportamento. Talvez, disse ele no encontro científico, o microbioma tenha relação com o desenvolvimento da doença de Alzheimer.

A ideia não foi bem recebida. "Nunca dei uma palestra para tantas pessoas que não acreditavam no que eu estava dizendo", disse Cryan.

Muita coisa mudou desde então: a pesquisa continua a revelar ligações notáveis entre o microbioma e o cérebro. Os cientistas estão encontrando evidências de que o microbioma pode desempenhar um papel não apenas no mal de Alzheimer, mas no Parkinson, na depressão, na esquizofrenia, no autismo e em outras condições.

Para alguns neurocientistas, os novos estudos mudaram o modo como veem o cérebro.

Um dos cépticos na reunião sobre o Alzheimer era Sangram Sisodia, neurobiólogo na Universidade de Chicago. Ele não se deixou levar pela conversa de Cryan, mas mais tarde decidiu testar a ideia.

"Foi apenas por diversão. Não tínhamos noção do que sairia disso", disse Sisodia.

Ele e seus colegas deram antibióticos para ratos propensos a desenvolver uma versão de Alzheimer, com o objetivo de matar grande parte de suas bactérias intestinais. Mais tarde, quando os cientistas inspecionaram o cérebro dos animais, encontraram muito menos aglomerados de proteína ligados à demência.

Apenas uma pequena perturbação do microbioma foi suficiente para produzir esse efeito. Os ratos novos que receberam antibióticos por uma semana também tiveram menos aglomerados em seu cérebro quando envelheceram.

"Nunca imaginei que o resultado seria tão marcante. Para alguém que estuda biologia molecular e neurociência, isso é como ir para o espaço sideral", disse Sisodia. 

Depois de uma série de experimentos semelhantes, ele agora suspeita que apenas algumas espécies no intestino - talvez até mesmo uma só - influenciam o curso do Alzheimer, talvez ao liberar uma substância química que altera a forma como as células imunes funcionam no cérebro.

Ele não encontrou esses micróbios, muito menos a substância química. "Mas há algo lá. E temos que descobrir o que é", disse.

Padrões surpreendentes revelados

Os cientistas sabem há muito tempo que os micróbios vivem dentro de nós. Em 1683, o cientista holandês Antonie Van Leeuwenhoek colocou o tártaro de seus dentes em um microscópio e descobriu pequenas criaturas nele.

Mas o microbioma resistiu teimosamente à descoberta científica. Por gerações, os microbiologistas só estudaram as espécies que podiam criar em laboratório. A maioria dos habitantes do nosso intestino não consegue sobreviver em placas de Petri.

Porém, no início dos anos 2000, a ciência do microbioma teve um grande avanço, quando os pesquisadores descobriram como sequenciar o DNA desses micróbios. Inicialmente, os pesquisadores usaram essa nova tecnologia para examinar como o microbioma influencia partes do nosso corpo cheias de bactérias, como o intestino e a pele.

Poucos deram muita atenção para o cérebro - não parecia haver necessidade, pois ele está protegido da invasão microbiana pela chamada barreira hematoencefálica. Normalmente, apenas pequenas moléculas a atravessam.

"Em 2011, todos consideravam uma loucura procurar associações entre o microbioma e o comportamento", disse Rob Knight, microbiologista da Universidade da Califórnia, em San Diego.

Ele e seus colegas descobriram alguns dos primeiros indícios dessas relações. Os pesquisadores examinaram fezes de ratos com uma mutação genética que os fazia comer muito e engordar. Transferiram as fezes para ratos que tinham sido criados sem germes - isto é, inteiramente sem microbioma intestinal - desde o nascimento.

Depois de receber esse chamado transplante fecal, os ratos livres de germes também ficaram com fome e engordaram.

Porém, alterar o apetite não é a única coisa que o microbioma pode fazer com o cérebro. Cryan e seus colegas, por exemplo, descobriram que os roedores sem microbioma se tornavam solitários, preferindo ficar longe de seus companheiros.

Os cientistas descobriram mudanças no cérebro desses ratos antissociais. Uma região, chamada de amígdala, é importante para o processamento de emoções sociais. Em camundongos livres de germes, os neurônios da amígdala produzem conjuntos incomuns de proteínas, alterando as conexões que fazem com outras células.

Estudos de seres humanos também revelaram alguns padrões surpreendentes. As crianças com autismo têm padrões incomuns de micróbios em suas fezes. As diferenças nas bactérias do intestino de pessoas que apresentam outras condições cerebrais foram igualmente relatadas.

Mas nenhuma dessas associações prova causa e efeito. Encontrar um microbioma incomum em pessoas com Alzheimer não significa que as bactérias produzam a doença. Pode ser o inverso: aqueles com Alzheimer em geral mudam seus hábitos alimentares, por exemplo, e essa mudança pode favorecer diferentes espécies de micróbios do intestino.

A maioria dessas descobertas vem de pesquisas com transplantes fecais ou camundongos livres de germes - Sean McSorley/The New York Times
A maioria dessas descobertas vem de pesquisas com transplantes fecais ou camundongos livres de germes
Imagem: Sean McSorley/The New York Times

Transplantes fecais podem ajudar a garantir essas ligações. Em sua pesquisa sobre o mal de Alzheimer, Sisodia e seus colegas transferiram fezes de camundongos comuns para camundongos que foram tratados com antibióticos. Uma vez que seus microbiomas foram restaurados, os ratos tratados com antibiótico começaram a desenvolver aglomerados da proteína outra vez.

"Estamos extremamente confiantes de que é a bactéria que está gerando isso", disse ele. Outros pesquisadores levaram essas experiências um passo à frente, usando transplantes fecais humanos.

Se você segurar um rato pela cauda, ele normalmente se contorce tentando escapar. Se você lhe faz um transplante com fezes de seres humanos com depressão, o resultado é completamente diferente: os ratos desistem mais cedo, ficam pendurados, imóveis.

Mesmo que esse tipo de pesquisa seja intrigante, há uma grande limitação. Como os pesquisadores estão transferindo centenas de espécies bacterianas ao mesmo tempo, os experimentos não conseguem revelar quais, em particular, são responsáveis por alterações no cérebro.

Agora, pesquisadores estão determinando cepas individuais que parecem ter efeito.

Para estudar o autismo, o dr. Mauro Costa-Mattioli e seus colegas da Faculdade de Medicina Baylor, em Houston, pesquisaram diferentes tipos de camundongos, cada um apresentando alguns sintomas de autismo. Uma mutação em um gene chamado SHANK3 pode fazer os ratos se limparem repetitivamente e evitarem o contato com outros, por exemplo.

Em outra cepa de camundongos, Costa-Mattioli descobriu que as mães com uma dieta rica em gordura aumentavam a probabilidade de que seus filhotes se comportassem dessa forma.

Quando os pesquisadores investigaram os microbiomas desses camundongos, descobriram que os animais não possuíam uma espécie comum chamada Lactobacillus reuteri. Quando adicionaram uma cepa dessa bactéria à dieta, os animais se tornaram sociáveis novamente.

Costa-Mattioli encontrou evidências de que o L. reuteri libera compostos que enviam um sinal para terminações nervosas no intestino. O nervo vago envia esses sinais do intestino para o cérebro, onde eles alteram a produção de um hormônio chamado ocitocina, que promove laços sociais.

Outras espécies microbianas também enviam sinais por intermédio do nervo vago. Outras ainda se comunicam com o cérebro pela corrente sanguínea.

É provável que essa influência comece antes do nascimento, pois o microbioma da mãe libera moléculas que chegam ao cérebro do feto. As mães passam micróbios ao bebê durante o parto e a amamentação. Nos primeiros anos de vida, tanto o cérebro quanto o microbioma amadurecem rapidamente.

Para entender a influência do microbioma no cérebro em desenvolvimento, Rebecca Knickmeyer, neurocientista da Universidade Estadual de Michigan, estuda ressonância magnética funcional de crianças. Em seu primeiro estudo, publicado em janeiro, ela se concentrou na amígdala, a região de processamento de emoções do cérebro que Cryan e outros descobriram ser alterada em camundongos livres de germes.

Knickmeyer e seus colegas mediram a força das conexões entre a amígdala e outras regiões do cérebro. Bebês com uma menor diversidade de espécies no intestino têm conexões mais fortes, descobriram os pesquisadores.

Isso significa que um microbioma pouco diverso faz com que os bebês tenham mais medo dos outros? Não é possível dizer ainda, mas Knickmeyer espera conduzir mais estudos.

Proteção contra convulsões

Conforme os pesquisadores vão entendendo melhor como o microbioma influencia o cérebro, eles esperam que os médicos sejam capazes de usá-lo para tratar condições psiquiátricas e neurológicas.

É possível que venham fazendo isso há um bom tempo - sem saber.

No início de 1900, os neurologistas descobriram que submeter as pessoas com epilepsia a uma dieta pobre em carboidratos e rica em proteínas e gorduras às vezes reduzia as convulsões.

Os camundongos epiléticos experimentam a mesma proteção com uma dieta chamada cetogênica, mas ninguém saberia dizer por quê. Elaine Hsiao, microbiologista da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, suspeitava que o microbioma fosse a razão.

Para testar sua importância, Hsiao e seus colegas criaram camundongos livres de micróbios. Quando submeteram os animais epilépticos livres de germes a uma dieta cetogênica, descobriram que eles não estavam protegidos das convulsões.

Mas, quando deram fezes de animais em uma dieta cetogênica aos camundongos livres de germes, o número de convulsões diminuiu.

Hsiao descobriu que dois tipos de bactérias intestinais em particular prosperam em camundongos com dieta cetogênica. Eles podem fornecer aos hospedeiros blocos de construção de neurotransmissores, que brecam a atividade elétrica no cérebro.

É possível que os epiléticos não precisem adotar uma dieta cetogênica para obter seus benefícios - um dia, poderão apenas tomar um comprimido contendo as bactérias que prosperam com a dieta.

Sarkis Mazmanian, microbiologista da Caltech, e seus colegas identificaram uma única estirpe de bactérias que causa sintomas de Parkinson em camundongos. Ele abriu uma empresa que está testando um composto que pode bloquear os sinais que o micróbio envia para o nervo vago.

Mazmanian e outros pesquisadores agora precisam alcançar um equilíbrio complicado. Por um lado, seus experimentos provaram ser notavelmente encorajadores; por outro, os cientistas não querem incentivar a noção de que as curas baseadas no microbioma estão para chegar.

Isso não é fácil quando as pessoas podem comprar probióticos sem receita médica e quando algumas empresas estão dispostas a usar a pesquisa preliminar para vender micróbios para tratar condições como a depressão. "A ciência pode se misturar com o que os pseudocientistas estão fazendo", disse Hsiao.

Costa-Mattioli espera que o L. reuteri algum dia possa ajudar algumas pessoas com autismo, mas adverte os pais contra o tratamento de seus filhos com probióticos comprados em lojas. Ele descobriu que algumas cepas de L. reuteri alteram o comportamento de camundongos, e outras, não.

Costa-Mattioli e seus colegas ainda estão à procura da cepa mais eficaz e da dose certa para os testes em pessoas. "Você quer entrar em um ensaio clínico com a melhor arma, e não tenho certeza de que já a temos", disse ele.

Katarzyna B. Hooks, bióloga computacional da Universidade de Bordeaux, na França, advertiu que estudos como o de Costa-Mattioli ainda são incomuns. A maioria dessas descobertas vem de pesquisas com transplantes fecais ou camundongos livres de germes - experimentos nos quais é especialmente difícil identificar as causas das mudanças de comportamento.

"Temos as beiradas do quebra-cabeça, e agora estamos tentando descobrir o que está na imagem em si", disse ela.